图注4:两种创新类型的ADC分类
通过对168种临床开发中的ADC进行分析（抗体药物偶联。总体而言，约85%的资产针对实体瘤适应症，其中乳腺癌和肺癌最为常见。在进入III期ADC中，约60%为二型资产，它们利用已建立的靶点和有效载荷的作用机制，并改进了递送组件，这可能反映了该技术近期的成功和晚期开发中较低的风险承受能力。在早期开发阶段，生物学风险更为明显；约75%的I/II期ADC是一型资产，具有新颖的靶点和有效载荷机制组合。（图5）
图注5:两种创新策略下的管线不同临床阶段的数量
3、靶点和适应症分析
生物学靶点是ADC的一个重要创新领域，在临床中有61个独特的靶点正在研究中。总体而言，约90%的靶点是在癌细胞上高表达的抗原，约10%的靶点与肿瘤微环境的独特特征相关。例如，Pyxis Oncology的PYX-201靶向纤维连接蛋白，这是癌相关成纤维细胞高度分泌的一种细胞外蛋白。靶向基质成分的ADC可能对具有高基质-肿瘤比例的肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）有效，并通过基质细胞的遗传稳定性阻止耐药性的演变。（图6）
图注6:A：肿瘤类型（实体瘤和血液瘤的资产）。B：对多种肿瘤类型进行研究的资产将被分别计算
4、Payload、抗体、Linker、偶联方式上的创新分析
为了评估ADC创新的潜在影响，我们根据我们的创新框架对下一代技术进行了分类，并评估了与市场上ADCs的对比情况。在此，我们重点介绍了一些可能因其新颖性和/或有前景的临床前和临床数据而引起关注的下一代设计杠杆。（图7、图8)
4.1下一代Payload
小分子降解剂作为一种新兴的药物载体，因其高特异性、皮摩尔级的效力以及能够针对与癌症相关的广泛细胞内蛋白而备受关注。Orum Therapeutic的ORM-5029是一种针对GSPT1的选择性降解剂，GSPT1是一种在多种癌症中过表达的GTP酶，包括胃癌、结直肠癌和乳腺癌。在临床前研究的乳腺癌模型中，其抗癌活性与曲妥珠单抗德鲁西替康（Enhertu；第一三共）相似。即将公布的ORM-5029的一期临床数据将是抗体-降解剂偶联物的首次临床数据。
4.2下一代抗体
通过设计具有可变抗原结合亲和力的抗体，可以减少非靶组织的毒性并增加肿瘤特异性暴露。策略包括用易被肿瘤过表达的蛋白酶切割的肽掩模来保护Fab区域，以及开发具有优化的pH敏感结合特性的抗体。尽管过去存在失败案例，但抗体工程具有扩大治疗窗口和治疗低靶标表达水平患者的潜力。例如，Mythic Therapeutic的MYTX-011就是在内体pH较低的情况下设计有较低的抗原亲和力，以增强有效成分从内体逃逸的能力。在临床前研究中，与母体抗体和一种临床上针对c-Met的ADC相比，MYTX-011显示出增强的内化、细胞毒活性以及针对表达c-Met的肿瘤模型的体内疗效。
4.3下一代连接技术
新兴的连接技术专注于控制有效载荷的释放，不依赖于内源性酶介导的切割。TagWork的临床前抗体药物偶联物TGW101采用外源性化学激活剂来诱导有效载荷释放。与VC肽连接剂相比，在结直肠癌和卵巢癌异种移植模型中显示出优越的抗肿瘤活性。控制有效载荷释放可以限制组织外毒性，并支持针对在癌症中过表达的非内化蛋白的资产进一步开发。
4.4下一代偶联技术
通过将非天然氨基酸整合到抗体载体中，可以通过肟键实现特异性偶联。Ambrx 的 ARX788 是一种针对 HER2 的 ADC，它通过非天然氨基酸以特异性方式连接了不可切割的 PEG 连接器。一期数据显示，与已批准的针对 HER2 的 ADC 相比，ARX788 在血清中显示出抗肿瘤活性和改善的稳定性。减少药物过早释放可以增加输送到肿瘤细胞的药物量，并提高响应率。
5、结论随着ADCs的兴起和新技术的出现，公司必须有效评估新兴平台，制定投资策略以最大化专业知识和能力，并决定采取FIC还是BIC。短期内不太可能出现“一刀切”的技术。相反，预计公司将构建多样化的组件集合，以实现针对特定目标和适应症的“即插即用”开发。
来源： 胖猫的生命医学札记
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